丙烯酸树脂类包衣材料是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯的共聚物。这类材料具有高度的交联结构, 安全无毒, 在体内不被酶破坏, 不被胃肠道吸收, 也不参与代谢过程, 是最常用的包衣材料之一[1]。目前市售的丙烯酸树脂产品主要有Eudragit系列, 其中Eudragit L 30D-55为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1∶1共聚物, 所含游离羧基能与碱成盐而易溶于p H>5.5的溶液, 属于肠溶性材料[2]。Eudragit L30D-55在国外已广泛应用于薄膜包衣、骨架制剂、微球及透皮等给药系统[3]。但由于Eudragit L30D-55的玻璃化转化温度较高, 形成的衣膜难以愈合、脆性较大, 不能直接用于制备微丸或片剂的包衣工艺[4]。工业生产上使用Eudragit L 30D-55, 一般解决的方法是加入增塑剂来增加衣膜的柔韧性, 但大量增塑剂的使用导致制备的包衣微丸在长期储存中易发生增塑剂泄漏[5], 改变药物释放特性。另一种解决方法是加入与其相容性较好且柔韧性高的其他成膜材料。Eudragit NE 30D是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1∶2共聚物, 呈p H非依赖型, 在介质中只缓慢溶胀而不溶解, 释药速度可由包衣膜厚度调节[6,7]。Eudragit NE 30D延展性较好, Zheng和Mc Ginity[8]发现在Eudragit L30D-55包衣处方中加入Eudragit NE 30D配比使用, 可有效降低增塑剂用量, 改善微丸包衣及储存时增塑剂的泄漏情况。Eudragit FS 30D为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯的酸性共聚物, 呈p H依赖型, 在p H>7.0的介质中溶解, 是一种结肠靶向包衣膜材[9]。Eudragit FS 30D常与Eudragit L30D-55混合使用[10], 用于改善后者的机械性能和在小肠中的释药速率[11]。Eudragit L 30D-55与Eudragit NE 30D或Eudragit FS 30D混合制得的衣膜不会改变其肠溶特性, 配比使用后膜的机械性能有较大改善[12]。

由于结构上与溶解性上的差异, Eudragit FS30D和Eudragit NE 30D与Eudragit L 30D-55混合制得的膜材在性能上也有所差异。本实验以Eudragit L 30D-55为包衣膜材, 加入Eudragit NE30D和Eudragit FS 30D调节膜材性质, 选取柠檬酸三乙酯 (TEC) 为增塑剂、单硬脂酸甘油脂 (GMS) 为抗粘剂、Tween-80为乳化剂, 制备不同处方的游离膜, 并对其机械性能和透湿性进行研究, 为后续包衣处方工艺的选择奠定基础。

微机控电子万能试验CMT6103 (江都市天源试验机有限公司) ;千分之一分析天平 (北京赛多利斯仪器系统有限公司) ;千分手持式薄膜测厚仪 (上海六菱仪器厂) ;SF2000电子数显卡尺 (广陆数字测控股份有限公司) ;匀质乳化机FA25 (弗鲁克公司) ;磁力搅拌器 (IKA公司) ;电热恒温鼓风干燥箱DHG-9240A (上海齐欣科学仪器有限公司) ;湿度仪 (明高五金制品有限公司) 。

Eudragit NE 30D, Eudragit FS 30D, Eudragit L30D-55 (以下正文中分别以NE、FS、L简称, Evonik Röhm公司, 徳国) ;TEC (化学纯, 北京精求化工有限责任公司) ;GMS (化学纯, 广东省精细化工品工程技术研发中心) ;Tween-80 (化学纯, 广州西陆化工) ;变色硅胶 (青岛森帝威化有限公司) 。

称取适量的TEC、GMS和Tween-80, 适量热水溶解后匀质乳化5 min, 冷却至室温。将乳化液与NE或FS混合均匀, 再缓慢加入L, 搅拌使之平衡。将配制得的包衣液倾倒于方形模具中 (10 cm×6.5 cm) , 40℃水平放置, 待干燥形成致密膜材, 取出脱膜。

制备2组游离膜, NE∶L与FS∶L分别为0∶1, 2∶1, 3∶2, 1∶1, 2∶3, 1∶2及1∶0, 其中GMS、TEC和Tween-80含量分别为聚合物干重的5%, 5%和2%。

固定混合膜中NE∶L=2∶1或FS∶L=2∶1, 改变添加剂的用量, 制备得到两组游离膜, 其中TEC、GMS和Tween-80含量均为聚合物干重。

筛选出厚度 (0.2±0.02) mm的无裂纹、气泡及麻点的光滑膜材, 裁成宽度 (10±0.1) mm边缘光滑的哑铃形, 见图1。置于60%RH、25℃条件下平衡, 用游标卡尺和测厚规测量实验范围内的膜宽和厚度, 采用微机控电子万能试验机, 以10mm·min-1的速度均匀拉伸直至膜材断裂, 记录受力-位移曲线, 得到抗张强度σ、断裂伸长率ε和弹性模量值E (n=9, 测试环境保持60%RH, 25℃) 。

采用杯法测定膜的透湿性。取西林瓶 (2.1 cm×5.0 cm, 口径1.3 cm) 若干, 将瓶口磨平, 放入约4 g干燥至恒重的变色硅胶, 用万能胶水将厚度经筛选的游离膜片封于瓶口上, 置于0%RH 25℃干燥器中至胶水完全晾干, 剪掉瓶口边缘多余部分, 磨平。再置于75%RH 25℃条件下平衡6 h, 称重, 记为0次, 每隔12 h取出称重一次, 连续6次, 求得透湿量Q。根据Fick’s定律, 通过膜的水蒸气量符合下列关系式:

Q:透湿量/g; (35) p:膜两侧水蒸气分压差/k Pa;A:透湿面积/m2;L:膜的厚度/mm;t:透湿时间/h;K:膜的表观透湿系数/g·mm·m-2·h-1·k Pa-1。

以Q对t作线性回归得到透湿系数K, 用K值来比较膜透湿性大小 (n=6) 。

抗张强度 (σ) 是指单位截面薄膜在拉伸断裂时的拉力, 是膜材的基本性质, 不随其厚度改变而变化, σ越大, 膜材的耐磨性越好。断裂伸长率 (ε) 是指膜材断裂时膜材长度增加的百分率, ε越大表示膜材柔韧性越好。弹性模量 (E) 是膜硬度和弹性的综合量度, E值越大, 使膜材发生弹性形变的应力也越大。抗张强度和弹性模量的比值 (σ/E) , 是膜的内应力的量度, 其值越大表示膜应力开裂阻力越大, 包衣膜龟裂和边缘开裂的可能性越小;相对表面能 (σ2/2E) , 表示膜开始断裂的阻力;断裂功 (W) 是膜断裂前所吸收的负载所做的功, 与膜的韧性和强度有关, 它决定了包衣的制剂耐撞击负载而保持衣膜完整性的能力。

游离膜的机械性能测试结果见表1和表2。由结果可知, 随着NE和FS比例的增大, 游离膜的降低, 增加, E减小, 表示NE和FS的加入可增加膜材的柔韧性和弹性, 但会降低膜材的强度。/E、2/2E和W也随着NE和FS比例的增加而增大, 表明随着NE和FS的增加, 膜应力开裂阻力和膜开始断裂的阻力增大, 膜龟裂和边缘开裂的可能性变小, 包衣制剂耐撞击负载的能力增强。当NE含量为100%时, 这3个值均达到最大。

而对于FS, W基本随着其比例的增加而增大, 但FS含量为100%时较低, 表明一定比例的混合膜材能改善膜的韧性和强度, 增强包衣制剂耐撞击负载的能力, 有利于在压片过程中保持衣膜的完整性。

而单纯由L制得的膜材, 当TEC用量为5%时, 仅为2%。为了得到愈合完整的包衣膜材, 一般TEC的用量在20%以上[13]。但加入NE或FS后, 混合膜材的迅速增大, 在NE/FS用量为50%时, 值就已超过75%。文献报道[14], 断裂伸长率为75%以上的膜材延伸度良好, 不仅可以满足普通的微丸或片剂的包衣需求, 其良好的柔韧性也可用于制备微丸片制剂。

NE的延展性优于Eudragit FS 30D, 但与L混合后, 2种混合膜材的延伸率接近, 这是由于FS与L的各向异性相同, 相容性较好, 更容易获得混合均匀的游离膜, 结果见图2。

NE的表观透湿系数最大, L的最小, FS略高于L, 混合膜材的透湿性介于2种混合材料之间, 并且随着NE和FS含量的增加而升高, 结果见图3。NE含量的增加使得混合膜材的表观透湿系数迅速升高, 而随着FS含量的增加, 系数缓慢升高, 且几组膜材间的差异均较小。可见FS/L混合膜材的透湿性远低于NE/L混合膜材, 因此湿度敏感性药物宜选用前者, 可以有效延长储存时间。对湿不稳定的药物, 若选用NE/L混合膜材作为包衣处方, 应尽量减少NE的用量。

随着TEC和Tween-80加入量的增大, 混合膜材的降低, 增大, E减小, 表示TEC和Tween-80的加入可改善膜材的柔韧性和弹性, 降低膜材的强度, 结果见表3。

对于NE和L的混合膜材, TEC为增塑剂, 能够降低膜材的玻璃化转化温度, 增加膜材的柔韧性;Tween-80当做乳化剂使用, 使GMS在水中能均匀分散, 同时也有一定的增塑作用, 但由于用量较低, 增塑效果有限。GMS是抗粘剂, 防止微丸在包衣的过程中发生粘连, 0%~10%的GMS含量下各组数值无显著性差异, 表明该含量下的GMS对衣膜的机械性能无明显影响。

当TEC含量为0%时, NE/L和FS/L混合膜材的分别为313.6%和112.3%, TEC对表明在NE或FS的含量达到50%时, 不加入任何增塑剂, 混合膜材也具有较好的机械性能。TEC含量对NE/L混合膜材的影响较小, 但对FS/L混合膜材的影响较大。含5%TEC的FS/L混合膜材, 其值为325.9%, 约为同处方0%TECε的3倍, 但随着TEC含量的增加, TEC对膜材各项性能无显著性改善效果。且过量的TEC导致W减小, 因此宜采用5%TEC。不同GMS用量的膜材, 各组数据值间无显著性差异, 表示该含量下的GMS对膜材机械性能无明显影响。

同时, 随着TEC含量的增大, 混合膜材膜材的表观透湿系数均有不同程度的增大, 而该含量下的GMS和Tween-80对膜材的透湿性无显著影响。

本实验采用铸膜法制备了多种丙烯酸树脂类游离膜, 考察了不同处方比例及增塑剂、抗粘剂、乳化剂用量对膜材的机械性能和透湿性的影响。研究发现, 随着Eudragit NE 30D/Eudragit FS 30D含量的增加, 混合膜材的延展性增加, 弹性增大, 耐撞击的能力增强, 透湿性增大。Eudragit NE 30D和Eudragit FS 30D对Eudragit L30D-55膜材性能的改善作用相似, 但Eudragit NE 30D膜材透湿性较大, 对于湿度敏感性药物, 应尽量避免选择透湿性大的包衣膜材。TEC的增加会导致Eudragit NE 30D/Eudragit L 30D-55N、Eudragit FS30D/Eudragit L 30D-55混合膜材透湿性的略微增大, 在满足膜材增塑性的条件下, 应尽量选择小比例的TEC对湿敏型药物进行包衣。